浅析药物晶型相关指导原则及对制剂质量的影
▲年3月上海·生物医药创新者峰会·限时免费报名中
注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。药物晶型即药物的晶体结构类型，同一药物由于分子排列方式的不同，往往具有多种结晶状态。药物不同的晶体状态（多晶型药物）具有不同的理化性质，如密度、熔点、流动性、溶解性及物理化学稳定性等。药物晶型状态既是原料药的状态，亦包括原料药在制剂中的状态。因此，药物的晶型对制剂在生产及储存过程中的稳定性、临床应用中的溶出度及生物利用度等关键属性有着重大的影响，是保证药物质量的核心内容和关键环节，对制剂研发具有重大意义[1]。本文对药物多晶型的基本分类、常用检测方法及其对的制剂的影响进行总结，为药物研发提供参考。
一分类及检测方法
根据化合物存在的状态，药物多晶型可分为盐、自由酸、自由碱、中性化合物等。其中中性化合物晶型包括水合物、无水化合物及溶剂化合物晶型。
采用适宜的晶型检测方法可以准确评价药物晶型的质量。X-射线衍射法是研究药物晶型的重要方法，可用于测定晶型结构，比较不同晶型，从而鉴别晶体品种。X-射线衍射法包括单晶衍射法和粉末衍射法两种。前者可以揭示药物晶型形成原因，并测定出晶体学数据；后者主要用于晶体结构及分子量的测定。
利用药物晶型在加热或冷却过程中表现出不同的吸热或放热特性，可运用热分析法研究晶型。热分析法是在程序控温下测试样品的理化性质和温度的关系，并利用热分析曲线判断晶型的异同。热分析法包括差示扫描量热法、差热分析法和热重分析法。差示扫描量热法通过建立晶型含量与热焓的线性关系，测定混晶样品中目标晶型的含量；热重分析法是一种研究质量随温度变化的技术，适用于推测晶体中结晶水或其他结晶溶剂的情况，可快速区分无水晶型与假多晶型。
药物分子不同晶型对应的化学键的键长及键角不同，振动-转动跃迁能级亦有差异，与之对应的红外光谱的某些吸收带的频率、强度及位置不同，因此可用红外光谱法检测药物的不同晶型。为了排除研磨对晶型可能造成的影响，目前红外光谱法多采用石蜡油糊法或扩散反射红外傅里叶变化光谱法进行晶型研究。红外光谱法具有简便、快速等优点，然而较难区分部分晶型不同而红外谱图相似的药物，需同时采用其他方法确定药物晶型。
除上述方法外，偏光显微镜法可以用于研究晶型间的相变及熔点的测定。核磁共振法可进行多晶型的混晶分析及某种特定晶型的测定。扫描隧道显微镜法具有原子级高分辨率且检测过程中不会对样品造成损伤的优点，可以直接观察到药物晶体的原子结构、排列方式及晶面缺陷等，具有广阔的应用前景。
二指导原则
国家药品监督管理局药品审评中心于年1月4日发布了《化学仿制药晶型研究技术指导原则（试行）》。该指导原则对化学仿制药晶型的选择及思路、表征及控制方法做了系统阐述，此外对晶型检查项制订了决策树。以下为此指导原则决策树，供读者参考。
决策树1制订晶型检查项的必要性
决策树2原料药晶型检查项的制订
决策树3制剂晶型检查项的制订
三药物多晶型对制剂溶出度及生物利用度的影响
同一个药物的不同晶型由于分子间作用力的差异具有不同的溶解度，根据热力学稳定学，药物多晶型可分为稳定型、亚稳定型及不稳定型。稳定型的药物熔点高、熵值低、溶解度和溶出速率较低，因此具有较低的生物利用度；不稳定型则具有较高的溶出度及生物利用度；亚稳定型的性质介于两者之间，且随着储存时间的增长，会逐渐转变为稳定型。如抗菌药棕榈氯霉素具有A、B、C3种晶型，其中A型为稳定型，B型和C型均为为亚稳定型。B型具有较高的自由能，水中溶出速度比A型快，且易吸收，血中浓度几乎为A型的7倍。而A型生物利用度低，被称为“非活性型”。我国在年以前生产的以棕榈氯霉素为原料的制剂如片剂、胶囊都为A型，后来经过改进生产工艺，生产出具有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的含量限度，从而提高了药品质量，确保了临床疗效[2]。因此在制剂开发中应重点
转载请注明：http://www.dinghaojiaju.com/ypjg/8932.html
