药理学第三章药物效应动力学

药物效应动力学(Pharmacodynamics)：研究药物对机体的作用及作用机制。

第一节药物的基本作用

一、药物作用与药理效应

1.药物作用（初始作用）：是药物与机体大分子之间的相互作用（如与某些靶点结合），是动因。2.药物效应：药物引起的机体的各种变化，是药物作用的结果。3.作用机制：药物的初始作用直至产生各种效应的反应过程的统称。4.药理效应的基本类型：兴奋+抑制5.药物作用具有特异性，选择性。药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应，即二者不一定平行。6.药物选择性低是产生药物不良反应的重要基础。药物的选择性高，有助于减少不良反应。影响药物选择性的因素：药物的分布、组织细胞的生理、生化和结构特点等。7.直接效应是指药物对它所接触的器官、细胞产生的作用；间接效应是指通过机体反射机制或生理性调节间接产生的效应。8.效应速度的快慢与作用机制①作用于细胞膜受体和离子通道的药物，其效应产生的速度快②作用于胞质内甾体激素受体的药物，其效应产生的速度较慢③通过耗竭过量的神经递质或激素起作用的药物，其效应产生的速度则更为缓慢二、治疗效果1.药物治疗的两重性①治疗作用(therapeuticeffect)是指符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用。②不良反应(adversedrugreaction，ADR)是指那些不符合用药目的，并引起患者其他不适或痛苦的反应。2.治疗作用①対因治疗（治本）(etiologicaltreatment)：是指消除原发致病因子的治疗，如抗菌药、解毒药等。②对症治疗（治标）(symptomatictreatment)：是指改善疾病症状的治疗，如降压药、降糖药、退热药、解痉药等。对症治疗的意义：解除急性危重症状+防止后继的并发症③补充/替代治疗：钙、铁、维生素、激素等三、不良反应

1.副反应(sideeffect)：是指药物在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。

①与药物作用的选择性高低有关②难以避免，为可逆性功能变化③在特定条件下可转化为治疗作用

2.毒性反应（toxicreaction):用量过大或蓄积对机体功能、形态产生的伤害。

①急性毒性(Acutetoxicity)多损害循环、呼吸及神经系统功能。②慢性毒性(Chronictoxicity)多见于肝、肾、内分泌、骨髓特殊毒性（也属于慢性毒性）：致畸胎(Teratogenesis)、致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)成瘾性（Addiction）。3.后遗反应（residualeffect）：停药后药物浓度低于阈浓度时仍残留的药物效应。（如苯巴比妥催眠，次晨头晕、困倦）

4.停药反应（withdrawalreaction）：突然停药后原有疾病加重，也称反跳(Reboundreaction)（如长期服用可乐定停药后血压急剧升高）

5.变态反应(Allergicreaction)是药物引起的免疫反应。①与药物固有的作用和剂量无关②药理学性拮抗剂解救无效③严重程度差异大，涉及的组织细胞广泛④过敏物：药物本身、代谢物、聚合物、杂质、药物制剂6.特异质反应(Idiosyncrasy)：少数特异体质的人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与正常人不同。①与药物固有的作用有关，反应程度与剂量成比例②无致敏过程③与遗传因素有关

第二节药物剂量与效应关系

1.量效关系(doseeffectrelationship)：是指药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一定关系2.量效曲线(doseeffectcurve)：以药理效应的强度为纵坐标、药物剂量或血药浓度为横坐标绘图。3.量反应和质反应（药理效应根据资料类型分为量反应和质反应）①量反应(gradedresponse)的药理效应大小用计量资料来衡量。

#斜率：反映了药物浓度变化与引起的效应大小的关系。#最小有效量（阈剂量）：能引起效应的最小药量。#最大效应（效能，efficacy，Emax)，为药物的药理效应的最大值(Y轴最高点)。#半最大效应浓度（EC50）：引起50%最大效应的浓度。#效价强度(potency)：达到相同效应时所需药量的大小。#效价强度与药量成反比，所用药量越小(x轴数值越小)，其效价强度越大。

#效能：D＞C＞B＞A效价：A＞B＞C＞D

②质反应(all-or-noneresponse,quantalresponse)：只能用有效和无效，阳性或阴性来表示的计数资料的药理效应。

#斜率：反映阳性反应的离散趋势，即个体差异大小的程度。

#半数有效量(50%effectivedose，ED50)：在质反应是指引起50%实验对象出现有效（或阳性）反应的药量。#半数致死量(50%lethaldose，LD50)反映药物的急性毒性大小。#治疗指数(therapeuticindex)：即LD50∕ED50，用于表示药物的安全性。#安全范围(marginofsafety)：LD1∕ED99的值或LD5～ED95之间的距离。

第三节药物与受体一、受体研究的历史

二、受体的概念和特性

1.受体的概念①受体receptor是位于细胞膜或细胞内能识别相应配体（ligand）并与之结合的一类物质。②化学本质：蛋白质③配体：能与受体特异性结合的物质，也称第一信使，包括神经递质、激素、细胞因子、抗原、某些药物和毒物等。④识别和结合：即通过高亲和力的特异过程，识别并结合与其结构上具有一定互补性的分子⑤传导信号：受体-配体相互作用可始动级联反应，将细胞外的信号以另一种形式传递到效应器⑥产生相应的生物效应2.受体的特性①高亲和力（灵敏性）：受体对其配体具有高度亲和力，表观解离常数KD值通常在nmol/L水平②特异性：受体与配体的识别与分子大小、形状、电荷、空间构型、光学构象等均有关系③饱和性：受体的数量是有限的④可逆性：配体与受体结合后可被其他特异性配体所置换，因此会产生拮抗作用⑤区域分布性：受体结构与功能处于动态变化中，同一受体可广泛分布于不同组织细胞⑥多样性：同一受体可有多种亚型⑦生物体内存在内源性配体：神经递质、激素、自体活性物质等⑧可调节性：连续应用激动药：受体下调，脱敏连续应用拮抗药：受体上调，增敏

三、受体与药物的相互作用

（一）经典的受体学说

1.药物与受体结合的部位与内源性配体相同激动：完全激动、部分激动阻断：竞争性或非竞争性

2.药物与受体的结合：亲和力+内在活性（是指药物与受体结合后产生效应的能力）

（二）受体药物反应动力学

药物与受体结合的部位与内源性配体不同---与受体的变构部位结合：增强or抑制四、作用于受体的药物分类

（一）激动药

1.完全激动剂：具有较强亲和力和较强内在活性。

2.部分激动剂：具有较强亲和力，但内在活性不强，与完全激动药并用还可拮抗完全激动药的部分效应。

（二）拮抗药

1.拮抗药：能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性的药物。

2.竞争性拮抗剂：与激动药双向可逆地竞争相同受体，可使量-效曲线平行右移，但最大效能不变。

3.非竞争性拮抗剂：与受体结合是难逆性的，或通过引起受体构象或信号通路等环节发生改变，从而使激动药难与受体正常结合，量-效曲线平行右移，出现效能的降低。

五、受体类型

（一）配体门控离子通道受体：如N型乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸受体、谷氨酸受体（二）G蛋白偶联受体种类繁多，包括生物胺、神经递质、激素等，如组胺受体、肾上腺素受体、阿片受体等（三）酶活性受体主要为酪氨酸激酶受体，如胰岛素受体及各种生长因子受体（四）细胞内受体即核内转录因子，如甾体激素受体，甲状腺激素受体，维生素A及维生素D受体等

六、细胞内细胞信号传导

1.环磷腺苷

2.环磷鸟苷

3.肌醇磷脂

4.钙离子

七、受体的调节1.受体的调节：受体在长期受到其激动剂、拮抗剂，或其它生物活性物质和药物的影响，受体数目或反应性是可以发生变化的。（β肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素调节）2.受体脱敏（receptordesensitization）

①对激动剂敏感性降低，出现脱敏或耐受②机制：与受体数量减少（向下调节，down-regulation）、信号通路变化和介质消耗等有关（长期应用β-受体激动剂用于治疗哮喘出现疗效下降）③特异性脱敏：仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，而对其他类型受体激动药的反应性不变。④非特异性脱敏：组织或细胞对一种类型激动药脱敏，对其他类型受体激动药也不敏感。3.受体增敏（receptorhypersitization）①对激动剂敏感性增高，出现高敏或停药反跳②机制：多由长期受阻断药物作用使受体数量增加(向上调节，upregulation)(引起高血压患者长期应用β-肾上腺素能阻断药普萘洛尔，突然停药可引起高血压急剧升高)。

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