药物相关性颌骨坏死的诊断和治疗
之前我们已经分享过关于双膦酸盐引起的颌骨坏死（双膦酸盐相关口腔问题浅谈）的介绍，其实会引起颌骨坏死的并非只有这一类药物。年美国口腔颌面外科医师协会（AAOMS）将抗骨吸收药物（如唑来膦酸和地诺单抗）和抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）引起的颌骨坏死统一命名为药物相关性颌骨坏死（medication-relatedosteonecrosisofthejaw，MRONJ）。本文就MRONJ的病因机制、临床表现、诊断、治疗和预防等做一阐述，以帮助广大医师同仁们更加合理、有效的使用药物，做好患者教育，尽量减少不良反应发生。
作者：
李春蕾
医院口腔黏膜科
彭歆
医院口腔颌面外科
哪些药物可引起颌骨坏死？双膦酸盐类药物
双膦酸盐类药物（bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸盐类似物，具有抑制骨吸收和抑制血管生成的作用，迄今已有40余年历史，被广泛应用于治疗骨质疏松、恶性肿瘤相关高钙血症、实体瘤骨转移以及多发骨髓瘤溶骨病损等。除轻度胃肠道刺激外，此前严重副作用报道较少，曾一度被认为是安全度较高的药物。年，马克思（Marx）等首次揭露36例患者使用帕米膦酸二钠和唑来膦酸后，均出现不同程度的缺血性颌骨坏死，由此，药物相关性颌骨坏死的概念被提出。
根据分子结构的不同，双膦酸盐类药物可分为不含氮和含氮两大类。前者代表药物有氯屈膦酸二钠、依替膦酸二钠、替鲁膦酸二钠等，多为第一代药物；后者代表药物有唑来膦酸、阿仑膦酸钠、帕米磷酸二钠等，多为第二和第三代药物，目前在临床应用广泛，其中唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物中效用最强的药物，被批准用于治疗乳腺癌、多发性骨髓瘤、高钙血症、变形性骨炎及其他恶性肿瘤的骨转移。双膦酸盐类药物进入体内后，约50%沉积于骨骼，其余随尿液排出；药物半衰期很长，如5mg针剂型唑来膦酸，一年注射一次即可。
地诺单抗
地诺单抗是核因子κB受体活化因子配体抑制剂，是一种完全人源化单克隆抗体。该药可阻止核因子κB受体活化因子配体与其受体结合，抑制破骨细胞介导的骨吸收，增加骨强度，多用于治疗骨质疏松和实体瘤骨转移。不同于双膦酸盐，该药不沉积在骨骼上，停药6个月内骨吸收抑制作用明显减弱。
其他
其他血管生成抑制药物有舒尼替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗和西罗莫司等。
这些药物可抑制肿瘤的生长和转移，被用于多种肿瘤的治疗，如乳腺癌、肺癌、肾癌、肝癌和卵巢癌等。
哪些人易发生药物相关性颌骨坏死？药物相关性颌骨坏死发生的危险因素包括药物相关性危险因素、局部危险因素和全身因素。
药物相关性因素不同类型的药物出现不良反应的风险不同。口服双膦酸盐、注射低剂量双膦酸盐和地诺单抗治疗的骨质疏松患者中，颌骨坏死的发病率约为0.%~0.04%；而注射高剂量双膦酸盐、地诺单抗和其他抗血管生成药物的肿瘤患者中颌骨坏死的发病率约为0.2%~6.7%。此外，用药时间对药物相关性颌骨坏死的发生也有影响。肿瘤患者静脉注射唑来膦酸或地诺单抗后颌骨坏死的发病率随用药时间延长而增加,在用药2~3年后趋于稳定。骨质疏松患者口服双膦酸盐后颌骨坏死的发病率同样随用药时间的延长而上升，用药达4年以上者，发生不良反应的风险显著增加。合并使用激素或免疫抑制也可提高本病的发病风险。
局部因素有创口腔操作可显著增加药物相关性颌骨坏死发生危险，有统计报告60%~70%的药物相关性颌骨坏死病例与拔牙、种植体手术或口腔科手术相关，30%~40%的病例则自然发生。
全身因素某些全身因素，如吸烟酗酒、糖尿病、恶性肿瘤等也是疾病发生的危险因素。
药物相关性颌骨坏死的发病机制MRONJ的发病机制目前尚不明确。骨坏死的情况仅限于颌骨，因此，可能与颌骨特殊的解剖结构和生理功能有关。颌骨的骨改建过程最快，约为髂骨的20倍，因此，药物更多在此处沉积而发挥作用。此外，颌骨血运丰富，双膦酸盐类药物（bisphosphonates,BPs）和其他抗血管生成药物可抑制骨骼血流和血管生长，容易造成局部缺血而增加骨坏死的危险性。
骨是代谢活跃的器官，成年人的骨组织处于一种吸收和重建的动态平衡中，在多种因素的调节下，成骨细胞介导的成骨过程和破骨细胞介导的破骨过程相互协调，以新骨形式取代体内坏死或无功能的骨组织，维持骨骼系统的正常形态和功能。
双膦酸盐和地诺单抗抑制了破骨细胞的活性，使死骨组织无法及时被清除而过度聚集，老化骨组织的细微损伤无法被修复，对外界创伤和感染侵入的防御功能降低。
口腔细菌可能也参与了MRONJ的发病。目前口腔内已发现逾种微生物，而在口内，颌骨表面仅覆盖很薄的软组织，当受到外界创伤或侵入性牙科操作时，骨骼极易暴露在致病菌下而感染。
药物相关性颌骨坏死的临床表现MRONJ好发于下颌骨，约为上颌骨病变的2倍，也可上下颌骨同时发病。主要表现为疼痛、牙龈肿胀、牙槽骨暴露、口腔感染伴反复排脓、口外瘘管形成，甚至发生病理性骨折，严重影响生活质量（表1）。
表1AAOMS指南对不同严重程度MRONJ的分期
图1上颌骨大面积骨坏死、暴露
图2下颌骨大面积骨坏死、暴露
药物相关性颌骨坏死的诊断MRONJ的诊断需同时满足以下三个条件：①目前或既往使用过抗骨吸收药物或抗血管生成药物；②持续8周以上的颌面部死骨暴露，或可深达骨面的口内/口外瘘管；③颌骨既往未曾接受放射治疗，或明显的颌骨转移性疾病。
药物相关性颌骨坏死的治疗MRONJ目前没有理想的治疗手段，治疗原则包括缓解疼痛、控制感染及减缓骨坏死的进展。可根据疾病的严重程度，制定治疗策略（表2）。
表2不同分期MRONJ的治疗
不论疾病发展到何种阶段，一旦发现游离的死骨片，应及时清除，以促进软组织的愈合。对于骨坏死区域有症状的患牙应及时拔除。应对肿瘤患者清除的骨组织进行组织学检查，以判断是否存在肿瘤转移。
MRONJ一旦确诊，是否停药应视具体情况而定。针剂型双膦酸盐半衰期很长，停药后短期内通常没有良好的效果。对于已经发生副作用的患者，如果全身条件许可，可考虑长期停用此类药物，以缓解病变的进展。由于使用针剂型药物的多为肿瘤患者，因此停药要慎重，需肿瘤科医师和口腔科医师配合，以做出对患者最有利的决定。
口服用双膦酸盐停药6~12个月后，可逐渐观察到病损的好转，或经过外科手术可痊愈。这类患者若全身条件许可，可停用口服双膦酸盐或换用其他替代药物。
对于地诺单抗和其他抗血管生成药物，目前尚无大量证据证实是否需要停药。
药物相关性颌骨坏死的预防服用相关药物之前，肿瘤患者应进行全面、详细的口腔检查，并接受影像学检查评估，控制口内急性或潜在的感染；加强患者的宣教及口腔护理（可使用含氟牙膏、洗必泰漱口水等）；拔除没有保留价值的患牙（在全身条件许可的情况下，需待软组织愈合后甚至骨愈合后才开始用药），完成有创性的口腔科操作；佩戴可摘义齿的患者，需仔细检查义齿是否造成软组织创伤，并嘱患者注意义齿的正确摘戴和清洁。
对于骨质疏松患者，应告知长期服用药物与MRONJ的关系，做好患者教育，定期口腔检查。
对于口服双膦酸盐的患者，有创性口腔治疗并不是绝对禁忌。但是随着用药时间的延长（4年）或合并其他因素（如风湿性关节炎、使用激素、糖尿病和吸烟）时，MRONJ发生风险增加。因此在全身条件许可的情况下，这类患者在接受有创性治疗前（一般是2个月）需停用相关药物，并在术后骨愈合成熟后再恢复用药。另需注意，长期使用此类药物的患者如行牙种植术，其失败率较高，在术前应充分告知患者，以免发生医疗纠纷。
作者简介李春蕾，医院口腔黏膜科医师，曾于医院获硕士学位，香港大学牙学院获博士学位。现从事口腔黏膜病的临床诊疗和科研工作。目前发表学术论文10余篇，参与编译《系统疾病口腔颌面部表征》和《实用口腔微生物学》等译著。
彭歆，医院教授、主任医师、博士研究生导师，口腔颌面外科副主任。兼任中华口腔医学会口腔颌面外科专业委员会委员、中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员、中华医学会显微外科分会青年委员及卫生部医学考试中心专家委员会委员。专业领域为口腔颌面部肿瘤和缺损修复重建、涎腺疾病。发表论文余篇，主持国家及省部级科研项目4项，获国家和省部级科技进步奖5项。
来自《中国医学论坛报·今日口腔》
第期第05版、第期第09版
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——《中国医学论坛报·今日口腔》
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