阿片类药物对肿瘤患者免疫功能的影响从基
对于肿瘤患者来说，阿片类药物主要用于治疗急性术后疼痛和慢性肿瘤相关性疼痛。然而，近年的研究发现，阿片类药物除镇痛作用以外，还对肿瘤细胞和机体抗肿瘤免疫功能具有直接和间接的作用。年《BrJPharmacol》杂志发表《Influenceofopioidsonimmunefunctioninpatientswithcancerpain:frombenchtobedside》的综述，介绍了癌痛患者中应用阿片类药物对肿瘤相关免疫效应的影响及临床进展，现介绍如下。
阿片类药物与免疫系统
免疫系统在控制和清除肿瘤细胞中起十分重要的作用。许多免疫细胞如NK细胞、T细胞、肥大细胞、树突状细胞、巨噬细胞，以及可溶性免疫介质如细胞因子、趋化因子都与抗肿瘤免疫有关（表1）。对于长期使用阿片类药物治疗癌痛的患者来说，应注意评估阿片类药物对肿瘤免疫功能的影响。
由于肿瘤患者也存在感染风险，因此应保证肿瘤患者的抗感染机能维持在有效的水平。然而有研究表明，阿片类药物可能增加肿瘤患者的感染风险，研究显示使用吗啡镇痛患者的感染风险比使用羟考酮的更高；每天口服吗啡剂量提高至10mg时，感染风险增高2%。
阿片类药物可通过多种途径对肿瘤的发生、发展产生影响。一些肿瘤中过度表达μ阿片受体，小鼠模型显示肿瘤细胞的μ受体过度表达可加速肺癌的生长，而抑制μ受体活性可减缓肺癌的发展。此外，μ受体的过度表达还与前列腺癌、食管癌和肺癌的转移有关。吗啡可直接作用于肿瘤细胞DNA的裂解、MAPK、Src、GRB2生长因子受体结合蛋白1（Gab-1）、PI3K、Akt及STAT3等信号通路影响肿瘤细胞的增殖。
阿片类药物的免疫作用机制
许多研究均表明，阿片类药物既可以直接作用于免疫细胞，又可以作用于中枢神经系统来间接调节免疫介质的释放（图1）。阿片类药物对免疫细胞的直接作用系通过免疫细胞表达的阿片类受体，或Toll样受体（TLR4）等非阿片类受体来介导。尽管在体外实验中，吗啡可直接与免疫细胞的μ受体相互作用，但免疫细胞上阿片类受体的存在作用仍存在争议。一方面，μ受体在T细胞上的表达并非是必须的，其表达依赖于免疫细胞的激活。一些细胞外信号，如IL-1、IL-4、IL-6、TNF和IFN-γ控制μ受体基因的转录和免疫细胞表面阿片受体的表达。另一方面，TLR4与固有免疫系统的激活有关，研究发现一些常用的阿片类药物可以通过TLR4激活固有免疫系统。（图1）
图1.阿片类药物诱导免疫抑制的外周和中枢机制
而吗啡的中枢免疫抑制作用主要通过两种途径介导。短期给予吗啡主要作用于中脑导水管周灰质和交感神经系统来释放免疫抑制介质以抑制NK细胞毒性。另一种作用与交感神经系统的通路是作用与伏隔核中的D1受体，这增加了交感神经系统中神经肽Y的释放，从而作用于周围神经Y1受体来抑制脾脏NK细胞的毒性。长期使用阿片类药物增加了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的活动，从而增加了具有免疫抑制作用的糖皮质激素的释放，降低了T细胞的功能和NK细胞毒性。疼痛和应激也可激活HPA轴，因此阿片类药物的镇痛作用也可能对此有保护作用。
μ受体的活化除了直接和间接作用于免疫细胞的激活外，还可激活NK细胞的迁移。免疫细胞迁移至肿瘤微环境中才可以产生有效的抗肿瘤免疫作用，缺乏免疫细胞浸润可能对保护性的抗肿瘤免疫作用不利。和μ受体基因敲除的大鼠相比，野生型中肿瘤里的NK细胞更少。肺癌的大鼠模型证实吗啡可减少白细胞迁移。然而，不是所有免疫细胞都对抗肿瘤反应有益。有研究表明，乳腺癌组织中更多的调节性T细胞（Treg）浸润与患者生存率降低有关。体外实验中，使用吗啡、舒芬太尼或芬太尼与胃癌或乳腺癌患者血液共培养，可以增加调节性T细胞的数量。
动物实验：抗肿瘤免疫与肿瘤生长
NK细胞是抗肿瘤免疫中的重要组成部分，抑制NK细胞毒性与肿瘤生长和转移有关。一些研究表明，吗啡和芬太尼可降低NK细胞毒性，丁丙诺啡不影响NK细胞毒性，而曲马多可增高其毒性。NK细胞毒性也和药物剂量有关，如低剂量吗啡可增加细胞毒性，而高剂量可引起毒性先升高后被抑制。Martucci等人发现在小鼠中单次使用芬太尼仅引起淋巴细胞增殖的减少，而使用芬太尼24小时可长期抑制淋巴细胞增殖、脾脏NK细胞毒性以及IL-2、IFN-γ生成。NK细胞毒性在第3天后恢复，而淋巴细胞增殖、IF-2、IFN-γ生成需在7天后才恢复。同一研究显示丁丙诺啡在任何时间点对于任何测量指标都无影响。
不同阿片类药物及给药时机对于肿瘤进展也有影响。如果在肿瘤进展前给药，吗啡对肿瘤生长没有影响；而对于已经形成的肿瘤，吗啡可通过肿瘤μ受体的作用加速进展并降低生存率。在一系列动物实验中发现，吗啡和芬太尼降低NK细胞毒性并增加MADB细胞肺转移，而丁丙诺啡无此作用；手术本身也可使NK细胞毒性减少及MADB细胞肺转移灶增加；在外科手术模型中，围术期使用丁丙诺啡减少了手术对NK细胞毒性的抑制和MADB细胞衍生肺转移灶数目增加，而吗啡和芬太尼无此影响。此外，NK细胞毒性的降低还与皮质醇水平增高有关系，因此可推测HPA轴与此有关。
在另一项研究中发现,对非手术大鼠给予曲马多可增加NK细胞毒性，而吗啡可降低毒性；而手术则可使NK细胞毒性降低，这一降低与MADB细胞肺转移数目增加相关。吗啡不会影响手术引起的NK细胞毒性抑制，而曲马多可减少这一抑制并减少肺转移灶。曲马多的对映异构体抑制5-羟色胺摄取，有免疫刺激作用，这一效应由5-羟色胺受体抑制剂甲麦角林介导。因此，阿片类药物所致的免疫抑制和其产生镇痛作用对免疫功能的保护之间应存在一种平衡。（图2）
图2.阿片类药物、免疫、疼痛与肿瘤
阿片类药物对于肿瘤手术患者的影响
体外实验有时不能完整呈现肿瘤在体内的生物学特征，在接受手术的肿瘤患者中，需要研究不同阿片类药物对免疫反应和临床预后的不同影响。在手术过程中，阿片类药物只是影响肿瘤进展/转移的众多因素之一。
在60例胃癌手术患者中评估了吗啡合并使用或不使用氟比洛芬（氟比洛芬酯组使用的吗啡量较少）对于免疫功能的影响。在使用吗啡治疗组中，T细胞和NK细胞数目在划皮后2小时即减少，NK细胞数目在术后5天仍无法回到基线；在使用氟比洛芬酯的组中，2小时后NK细胞数目及1天后T细胞和NK细胞数目较高，而镇痛效果类似。在一个纳入了25名患者的颈部手术的随机对照试验中，芬太尼对NK细胞毒性的抑制作用在术后1天较氟比洛芬酯高，而在术后2天无差异。这一差异可能为氟比洛芬酯的益处，也有可能为阿片类药物的作用。尽管在动物实验中，NK细胞毒性与肿瘤生长及转移有关，但尚未有人类肿瘤手术中评估对肿瘤预后影响的多中心临床研究。（表2）
阿片类药物对癌痛患者抗肿瘤免疫及生存率的影响
许多长期使用阿片类药物来治疗肿瘤相关疼痛的患者并未经历手术，因此对于肿瘤免疫的效果及临床结果可能出现的情况有所不同。一些针对终末期肿瘤患者的研究，方法学均欠佳，有些仅纳入了入院后生存期非常短的患者或者仅计算了终末期内使用的阿片类药物。其中一项质量较佳的试验二次数据分析显示，静脉内注射相当于等效20mg/天的吗啡患者相较于小于17mg/天的患者，生存时间更短；小于17mg/天组的平均生存率在27天左右，而20-25mg/天组在12天左右。七项研究中的六项显示了静脉使用阿片类药物或提高实验剂量与更短生存率之间的关系。但这些研究中的对照组并非完全相符（如难治性的症状未选择阿片类药物来治疗），并且疼痛明显的肿瘤可能有更高的镇痛需求及更短的生存率，因此这些结果不能完全表明因果关系。
遗传学的作用同样重要，AGμ受体的基因多态性与阿片受体对阿片类药物的反应性降低相关。在一项针对名乳腺癌患者的研究中发现，AGμ受体的基因多态性与侵袭性乳腺癌患者的肿瘤相关生存率增高有关，尽管AG基因多态性的患者需要更多的吗啡进行镇痛，但其肿瘤相关生存率也更高。此外，具有AGμ受体基因多态性的中国人中食管癌的发生率也较低。
总结
已有的基础研究、健康志愿者以及临床研究表明，不同的阿片类药物对于抗肿瘤免疫的作用不同。这些研究结果的差异中，部分可以用方法学、研究对象、使用的阿片类药物及其使用的剂量和时间不同来解释。然而，总体来说，吗啡和芬太尼可以在体内减少NK细胞毒性（尽管在健康患者体内短期使用芬太尼可致NK细胞数目及细胞毒性增加），丁丙诺啡不会影响细胞毒性而曲马多可导致毒性增强。动物实验中，NK细胞毒性的抑制与肿瘤生长及转移增加相关。尽管临床研究的结果较少，但已有的结果显示围术期阿片类药物“节俭效应”与肿瘤患者更好的长期预后相关。然而，仍需要进行更多高质量的针对围术期管理和慢性癌痛患者的大样本多中心的临床研究进一步探讨这一问题，从而为肿瘤患者术后科学合理的镇痛治疗提供指导。
（编译张越；审校缪长虹）
原始文献：
BolandJW,PockleyAG.Influenceofopioidsonimmunefunctioninpatientswithcancerpain:frombenchtobedside.BrJPharmacol.Jun8.doi:10./bph..“论肿道麻”系列回顾
点击标题，温故知新1.热量限制与抗肿瘤治疗
2.围术期输血对炎症反应、免疫抑制、肿瘤复发的影响
3.手术切除肿瘤是治疗的结束，也是新挑战的开始
4.靶向COX-2：NSAIDs与肿瘤的预防
5.围术期短期应用COX2抑制剂会影响肿瘤免疫吗？6.减瘤手术联合术中腹腔热灌注化疗的围术期管理7.短期限制饮食对手术应激和化疗的保护作用8.谨小慎微，静脉麻醉药对肿瘤手术预后的影响9.阿片类药物与免疫系统——是敌是友？10.吸入麻醉药：肿瘤转移复发的又一危险因素？11.静、吸麻醉与肿瘤微环境
12.围术期管理与肿瘤相关认知功能损伤
13.β受体阻滞剂，肿瘤治疗的新方向？
14.区域阻滞麻醉和局麻药对肿瘤进展的影响
15.巨噬细胞与肿瘤靶向治疗
16.新辅助化疗是否对术中肌松药产生影响?
17.长期应激会影响肿瘤细胞生长并降低生存率吗？
18.“生死攸关”的钙离子如何作用于肿瘤细胞？
19.术后镇痛与免疫
20.癌痛治疗的新选择----第四阶梯疗法
21.嗜铬细胞瘤对异丙酚血药浓度的影响
22.趋化因子在肿瘤微环境和肿瘤治疗中重要吗？
23.对鸡蛋、大豆、花生过敏者是否对丙泊酚也过敏
24.术后多模式镇痛之非阿片类镇痛药物和技术
25.标准化管理与精准医疗在围手术期的应用
26.乳腺癌术中椎旁阻滞对术后生存率的影响
27.α9α10烟碱型乙酰胆碱受体--非阿片类止痛药的新靶点？
28.QX-通过选择性抑制传入神经上TRPV亚家族1的表达降低骨癌痛
29.代谢与肿瘤微环境
30.炎症或肿瘤条件下肿瘤细胞和免疫细胞代谢的异同
31.围手术期的表观遗传学
32.围术期体温调节与热平衡
33.论肿道麻之国庆中秋寄语
34.肿瘤治疗的潜在靶点：线粒体活性氧
35.脊柱手术术中脑氧和术后认知功能障碍
36.代谢和免疫反应与肿瘤的关联
37.细胞外囊泡在肿瘤恶性进程中的作用
38.结肠癌术后早期内皮功能是否受到影响
39.抗肿瘤免疫的代谢重组
40.通过调节胆固醇代谢增强T细胞抗肿瘤免疫功能--胆固醇也有好的一面
41.脑源性神经营养因子术中变化与老年患者术后谵妄的关系
42.氯胺酮：在细胞和亚细胞机制的最新研究进展及对临床实践的启示
43.诱导前血压与术前评估血压之间的关系
44.确诊结直肠癌后服用NSAIDs还来得及吗？
45.线粒体代谢:肿瘤进展的阴与阳
46.麻醉和镇痛方式的选择对行乳腺癌切除术患者免疫功能的影响：一项前瞻性随机临床研究
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