CDE文章药物相互作用临床研究策略及

药物相互作用临床研究策略及基于生理的药动学模型应用进展

来源

中国临床药理学与治疗学，Oct，24（10）:-

作者

李丽，杨进波

国家药品监督管理局药品审评中心

摘要

药物-药物相互作用(DDI)会引起不良事件或导致疗效降低，是药物治疗常见的问题之一,因此创新药需对DDI进行研究。

本文将对临床DDI研究的总体思路和研究类型进行综述性介绍。数学模型，尤其是基于生理的药动学模型(PBPK)在DDI研究中的作用日益广泛，其可以整合人体生理系统参数、药物理化性质和机理性药动学数据以提早预测人体内的药物药动学特征，PBPK模型逐渐成为辅助甚至替代部分DDI研究的重要研究方法。

目前，PBPK已经在美国、欧盟的临床DDI研究中得到广泛应用，并有相关指南出台指导应用，但我国相关指南尚未颁布。

因此，从药物研发的实效性考虑，本文也将综述PBPK在临床DDI研究的策略选择、试验设计、试验豁免及临床用药方面的应用进展，并简要介绍其预测力评价标准以及研究报告内容，以期为PBPK在我国创新药DDI临床开发的科学应用提供支持。

关键词

药物-药物相互作用；基于生理的药动学模型；临床研发

正文

在临床实践或临床试验中患者有可能同时服用多种药物，此时药物会产生相互作用，报道显示10%~20%的不良反应都由药物相互作用（drug-druginteraction，DDI)引起[1]，严重情况下，药物循环体系浓度可以增加10倍以上，若不进行剂量调整则可能引起致命不良反应。

在新药临床开发阶段常规进行药物相互作用之前，药物相互作用引起的不良反应曾经成为药物撤市的一个重要原因[2]。

目前，欧美日等先进监管机构均已出台本国的药物相互作用指导原则，ICH也已成立相应专题讨论组，我国作为ICH成员国，正积极参与该议题的技术要求协调工作中。

药物相互作用按照作用环节可分为药代动力学相互作用[3]和药效动力学相互作用[4]，本文主要对药代动力学相互作用进行介绍。药代动力学相互作用研究主要是因为药物及/或其代谢产物在吸收、分布、代谢或排泄过程中发生相互作用而引起血药浓度或组织分布的改变，其中代谢酶或转运体介导的药动学相互作用最常见[2]。

在进行临床药物相互作用整体研究之前、临床药物相互作用试验设计时以及后期是否可以豁免临床药物相互作用试验时，数学模型都能起到重要作用。

基于生理的药动学模型（physiologi-callybasedpharmacokineticmodel，PBPK)是以解剖学、生理学、生物化学和物理化学为基础，由血液循环连接一系列具有明确生理意义的组织室构成的能够模拟药物在体内处置过程的数学模型，与其他数学模型相比更加全面地考虑了药物分布以及特定组织的代谢和转运情况。

因此，随着计算机软件的开发和药物体外吸收、代谢和转运研究技术的发展，PBPK模型近年来在DDI研究领域的模拟和预测中发挥越来越重要的作用。

本文将首先介绍DDI临床研究的总体思路和具体临床试验研究类型，进而对PBPK模型在DDI临床研究中的应用进行详细综述，最后对PBPK模型的评价标准和注意事项进行简介，希望能够更加科学地促进我国药物相互作用临床研究的发展。

大分子药物在某些情况下（如改变疾病状态)可间接引起相互作用[7]，但因为PBPK应用尚不成熟，所以本文将主要针对PBPK在小分子药物DDI评价的应用进行综述。

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