国内HER2ADC药物研发概况
引言
近年来，HERADC研发赛道火热，国内多家各大药企争相布局，荣昌生物的RC48一马当先，已获得NMPA的审批，十余家公司紧随其后申请新药临床试验。
HERHER-是一种跨膜生长因子受体，由人类的HER/neu基因编码，与HER1(EGFR)、HER3和HER4一起属于HER家族蛋白。EGF相关的生长因子中的任何一个与HER1、HER3或HER4结合会诱导HER受体二聚化，随后激活酪氨酸激酶胞内结构域，从而触发许多不同的下游途径。[1]
HER成为致癌基因主要与基因过表达有关，基因过表达会增加细胞表面HER异源二聚体的数量。[].HER扩增和过表达已在许多人类肿瘤中报道，包括18-5%的人类乳腺癌，以及卵巢癌患者的亚群、胃癌、和唾液腺肿瘤。
药物自年恩美曲妥珠单抗上市以来，国内外针对HER靶点研究ADC药物的热情被极大点燃，国内研究并进入临床试验期的有十余种。
目前在国内已经上市的HERADC药物
恩美曲妥珠单抗（Trastuzumabemtansine，T-DM1），RC48-ADC（爱希地，维迪西妥单抗）恩美曲妥珠单抗
DM1是第一个在实体瘤中被批准的ADC。通过高度稳定的硫醚接头（SMCC）将曲妥珠单抗（抗HERIgG1mAb）与4个依坦辛（DM1）（一种微管极化的抑制剂）相连。
T-DM1药物结构，来源：Trastuzumabemtansine(T-DM1):anovelagentfortargetingHER+breastcancer.
I期临床试验确定了推荐剂量为3.6mg/kg，在II期临床中入选位受试者，ORR为34.5%。中位PFS为6.9个月，中位缓解持续时间为7.个月。如果纳入病情稳定至少6个月的患者，总体CBR为48.%。
T-DM1在转移性乳腺癌（mBC）中的批准依赖于3期EMILIA试验的证据，该试验在基于曲妥珠单抗的一线治疗后研究了T-DM1与拉帕替尼加卡培他滨的比较，以及TH3RESA试验，比较了T-DM1与医生选择治疗（TPC）在更多预处理人群中的比较。两项研究都显示，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有显著改善，安全性良好。根据KATHERINE试验的结果，T-DM1也被批准用于新辅助治疗后残留侵袭性BC患者的新辅助治疗。
RC48-ADC
RC48-ADC通过可切割接头Cysteine-maleimide将微管蛋白抑制剂单甲基auristatinE(MMAE)与赫妥珠单抗（一种新型抗HERmAB）偶联。
I期临床显示，RC48的最大耐受剂量为3mg/kg，推荐使用剂量（RPD）为.5mg/kg，总体的ORR和DCR分别为1.0%(1/57)和49.1%(8/57)。[3]
II期临床针对43名局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)her阳性患者，有9名患者的中值PFS为7.8个月。总体的ORR为51.%，中位PFS和OS分别为6.9个月和13.9个月。[4]
安全性方面，3级及以上TRAE反应率为58%，最常见的治疗相关不良事件(TRAE)为感觉减退(60.5%)、脱发(55.8%)和白细胞减少症(55.8%)。5名(58%)患者经历了3级TRAEs，包括感觉减退(3.3%)和中性粒细胞减少症(14.0%)。
已经在国内申请上市的，目前正在审查期的是DX-f（Enhertu、T-DXd），第一三共公司
T-DXd的抗体部分是人源化IgG1单克隆抗体（mAb），参照了曲妥珠单抗相同的氨基酸序列；T-DXd的连接子是可切割的四肽接头，在血液中表现出良好的稳定性；偶联药物是第一三共创新合成的，具有专利技术的一种新型拓扑异构酶I抑制剂(DX-f)的衍生物(DXd)。
T-DXd每个抗体上能结合7-8个细胞毒性药物，DAR是T-DM1的倍；其接头对肿瘤微环境中常见的组织蛋白酶（cathepsin）高度敏感；偶联药物的活性是常见化疗药物伊利替康的10倍。并且T-DXd可渗透到细胞膜中，并且可以扩散到相邻的细胞中产生“旁观者效应”，这对使其对正式的HER阴性细胞也有效。（第一三共
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