第二章药物的结构与作用
第一节药物理化性质与药物活性
一：溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响
1.溶解度：
亲水性或亲脂性过高或过低都对药效产生不利影响。
①水溶性（亲水性）是药物可口服的前提
②药物透过生物膜（磷脂）要求有一定脂溶性
2.脂水分配系数（P）——P值越大，脂溶性越高；
达到最大脂溶性后，再增加脂溶性，药物吸收↓（抛物线）
3.渗透性（类似脂溶性）
分类
体内吸收
第I类
高水溶解性、高渗透性的两亲性分子药物
取决于胃排空速率
第Ⅱ类
低水溶解性、高渗透性的亲脂性分子药物
取决于溶解速率
第Ⅲ类
高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物
受渗透效率影响
第Ⅳ类
低水溶解性、低渗透性的疏水性分子药物
体内吸收比较困难
2：酸碱性、解离度和pKa对药效的影响
弱酸性药物
胃液中（pH低）呈非解离型，易吸收
弱碱性药物
胃液中（pH低）呈解离型，难吸收
肠液中（pH高）呈非解离型，易吸收
极弱碱性
酸性中解离少，易吸收
强碱性，完全离子化
胃肠中多离子化，吸收差
（酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄）
酸性药物——pKa＞pH，分子型比例高；
pKa＝pH，解离／非解离各一半
第二节药物结构与药物活性
一：典型官能团对药物活性的影响
1、烃基引入
脂溶性↑，位阻↑，稳定性↑
2、卤素引入
强吸电子基，脂溶性↑
安定作用：氟奋乃静＞奋乃静
3、羟基引入
水溶性↑，受体结合力↑
①脂肪链上：活性和毒性下降
②芳环上：酸性、活性和毒性增强
③酰化/酯化/成醚：活性降低
4、巯基
形成氢键能力比羟基低，但脂溶性高
①解毒药：与重金属形成不溶性硫醇盐
②加成反应、与酶的吡啶环结合
5、胺类
碱性、氢键接受体（与多种受体结合）
①活性：伯胺＞仲胺＞叔胺
②季铵：作用强，水溶性大，难透过生物膜
二：结构对药物转运、转运体的影响
1.小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（PEPT1）
底物:二肽类（乌苯美司、β内酰胺类、ACEI、伐昔洛韦）；三肽类（头孢氨苄）
2.肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白（P-gp）
举例：底物—地高辛；抑制剂—奎尼丁
（奎尼丁抑制P-gp，使地高辛经P-gp的外排性分泌受到抑制，重吸收增加，血药浓度↑）
3.药物与受体的结合类型
①不可逆性：共价键
②可逆性：范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力
三：药物的手性特征对作用的影响
1.对映异构体之间具有等同的药理活性和强度：普罗帕酮、氟卡尼。
2.对映异构体具有相同的药理活性，但强弱不同。
氯苯那敏（右旋＞左旋）；萘普生[（S）-（+）＞（R）-（-）]
3.对映异构体一个有活性，一个没活性：L-甲基多巴、（S）-氨己烯酸
4.对映异构体产生相反的活性
药物
药理作用
相反作用
哌西那朵
（+）/阿片受体激动药，镇痛作用
（-）/阿片受体拮抗药
扎考必利
（R）/5-HT3受体拮抗药，抗精神病
（S）/5-HT3受体激动药
异丙肾上腺素
R构型/β受体激动
S构型/β受体拮抗
5.对映异构体产生不同类型的药理活性：
奎宁（抗疟）——奎尼丁（抗心律失常）
右美沙芬（镇咳）-左美沙芬（镇痛）
右丙氧芬（镇痛）-左丙氧芬（镇咳）
6.对映异构体一个有活性，一个有毒性
乙胺丁醇（D）-体，抗结核；（L）-体，活性弱，毒性强
左旋多巴（S）-体，抗震颤麻痹；（R）-体，竞争性拮抗剂
第三节药物的化学结构与药物代谢
第Ⅰ相生物转化（官能团化反应）
体内酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团（羟基、羧基、巯基、氨基）中公医考网整理。
第Ⅱ相生物合成（结合反应）
将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分（葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽）经共价键结合，中公医考网整理，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。
药物结构与第I相生物转化的规律：
①含芳环药物---氧化代谢
②烯烃和炔烃的药物——氧化
③含饱和碳原子的药物—氧化
④胺类药物——氧化或脱氨基/烷基
⑤酯和酰胺类药物——水解
第一章药学与药学专业知识
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