新突破抗抑郁药起作用的分子机制研究速递

一些高效的药物碰巧也是非常神秘的。被称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的抗抑郁药物就是这种情况：它们是治疗重度抑郁症最常见的药物，已经存在了40多年，但科学家仍然不知道它们到底是如何起作用的。

不清楚的事情还有，为什么只有三分之二的患者对SSRI治疗有反应，为什么药物通常需要几周的时间才能起效，当需要治疗可能导致睡眠障碍、食欲不振，甚至自杀的情绪障碍时，这是一个重大缺陷。

洛克菲勒（Rockefeller）的一组科学家的新研究有助于解释SSRIs是如何对抗抑郁症的，他们的研究发表在《分子精神病学》(MolecularPsychiatry)杂志上。根据这些研究结果，我们有一天可以预测哪些人会对SSRIs有反应，而哪些人会效果欠佳，并缩短药物发挥作用所需的时间。

脑筋急转弯

重度抑郁症——也被称为临床抑郁症——根深蒂固地植根于生物学和生物化学中。患这种病的人的大脑中某些神经递质水平较低，这种化学递质能够使神经元之间相互沟通。研究表明，抑郁症与脑容量变化和神经回路受损有关。

长期以来，科学家一直就知道SSRIs会迅速增加神经递质5-羟色胺的可用数量，从而导致远远超出大脑化学反应的变化。研究表明，这些药物可通过增强大脑与生俱来的的自我修复和重塑能力，帮助逆转与抑郁症相关的神经系统损伤。然而，SSRI类药物如何发挥作用的分子细节，仍然是个谜。

PaulGreengard分子和细胞神经科学实验室(LaboratoryofMolecularandCellularNeuroscience)的研究人员着手追踪处方最广泛、最有效的SSRIs之一——氟西汀引发的一系列分子事件链。特别是，他们想看看是否能将药物的作用与基因表达的特定变化联系起来。

在高级研究助理RevathyChottekalapanda的带领下，研究小组用氟西汀给小鼠治疗28天，然后测量小鼠对该药的生化反应和行为反应。他们在易焦虑的小鼠品系中进行了这些实验，这些品系具有几个优势，包括“焦虑的改善，以及类似抑郁的行为，是抗抑郁药物反应的良好指标”。

通过结合行为测试和实时RNA分析，研究人员能够监测动物对药物反应时其行为和基因表达的变化。在治疗第9天，事情开始变得有趣：一个称为c-Fos的基因的活性开始明显增加，到第14天，小鼠表现出明显的行为变化，例如，它们四处走动；即使转移到新的环境中，对食物也很感兴趣。

Chottekalapanda说，这一时机是值得注意的，因为它与人类患者治疗中公认的里程碑一致。例如，治疗9天后自杀率下降，人们往往在两到三周后感觉更好。

事实证明，c-Fos帮助创造了一种所谓的转录因子AP-1，该因子通过与特定基因的DNA结合来激活特定基因。因此，这些分子的突然出现提出了几个新的问题：AP-1激活哪些基因?是什么首先触发了AP-1的产生?这一系列的事件是如何最终战胜抑郁的呢?

多米诺骨牌效应

Chottekalapanda和她的同事们首先分析了小鼠的大脑皮层（该区域被证明对抗抑郁反应至关重要），寻找可能与AP-1结合的基因和DNA结合蛋白的变化。他们特别

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